贝多芬头发做了基因测序，揭示音乐家死因和隐秘家族史
视频编辑 程千千(04:04)1827年3月，路德维希·范·贝多芬生命垂危。他躺在床上，腹痛和黄疸令他痛苦不堪。悲伤的朋友和熟人前来探望他。还有人请求帮个忙：能给他剪一缕头发作为纪念吗？哀悼者的游行在贝多芬去世后仍在继续。医生甚至对他进行了可怕的开颅手术，检查贝多芬脑部的褶皱并取出他的耳骨，以徒劳地试图理解为什么这位受人尊敬的作曲家失去了听力。贝多芬死后三天内，他头上的头发一根也没有留下。从那时起，就有很多人致力于了解贝多芬的疾病和死因。而现在，一项针对贝多芬头发的基因研究颠覆了人们长期以来对他健康的看法。该研究为他的衰弱性疾病甚至死亡提供了解释，同时也提出了关于他血统起源的新问题，并暗示了一个不为人知的家族秘密。约瑟夫·卡尔·斯蒂勒 (Joseph Karl Stieler) 的贝多芬肖像，1820 年。图片来源：波恩贝多芬故居关于贝多芬的首次基因研究3月22日，科学期刊《当代生物学》刊登了一篇论文。论文表明，一个国际科学家团队使用了贝多芬五缕基因匹配的头发进行了测序。该研究由剑桥大学领导，主要作者是剑桥大学考古学系研究员特里斯坦·贝格（Tristan Begg）。这五缕头发（均来自贝多芬生命的最后七年）的DNA经检验与贝多芬的血统相匹配。通过将遗传数据与经过检验的起源史相结合，研究人员得出结论，这五缕头发“几乎可以肯定是真的”。该研究的主要目的是弄清贝多芬的健康问题，其中著名的包括渐进性听力损失，从他20多岁开始，最终导致他在1818年成为功能性耳聋。该团队还调查了贝多芬慢性耳聋的可能遗传原因，即胃肠道不适和严重的肝病，最终导致他于1827年去世。从他在波恩的岁月开始，贝多芬就饱受肠胃问题的困扰，这种问题在维也纳继续存在并恶化。1821年夏天，贝多芬患上了至少两次黄疸病中的第一次，这是肝病的一种症状。长期以来，肝硬化一直被认为是他56岁时最可能的死因。贝多芬的对话书（1824年）中的一页 来源：柏林国家图书馆贝多芬健康状况的基因线索科学团队无法找到贝多芬耳聋或肠胃问题的确切原因。然而，他们确实发现了许多肝病的重要遗传风险因素，他们还发现了作曲家最终患病前几个月感染乙型肝炎病毒的证据。但贝多芬是如何被感染的呢？乙型肝炎通常通过性行为和共用针头以及分娩传播。威廉·梅雷迪思 （William Meredith）是参与早期对贝多芬遗体进行科学分析的团队的一员，并与特里斯坦·贝格 (Tristan Begg) 一起发起了本研究。他表示，贝多芬没有使用静脉注射药物。他终生未婚，尽管他对几个女人有过浪漫的兴趣。他还写了一封信——尽管他从未寄出过——给他的“不朽的挚爱”，他的身份一直是学术界好奇的主题。他性生活的细节仍然未知。德国马克斯·普朗克进化人类学研究所的遗传学家、这项新研究的合著者之一亚瑟·科赫尔（Arthur Kocher）为他的感染提供了另一种可能的解释：这位作曲家可能在分娩时感染了乙型肝炎。他说，这种病毒通常以这种方式传播，受感染的婴儿最终可能会患上持续一生的慢性感染。在大约四分之一的人群中，慢性感染最终会导致肝硬化或肝癌。“它最终可能导致患者死于肝功能衰竭。”他说。关于贝多芬的饮酒状况，特里斯坦·贝格说：“我们可以从贝多芬在他生命的最后十年中使用的‘谈话书’中推测，他的饮酒量非常规律，尽管很难估计他的饮酒量。”“虽然他的大多数同时代人都声称他的饮酒量按照 19 世纪初的维也纳标准是适度的，但这些消息来源之间并不完全一致，这仍然可能相当于今天已知对肝脏有害的酒精量。”“如果他的饮酒量在足够长的时间内是足够重的，那么与他的遗传风险因素的相互作用就可以为他的肝硬化提供一种可能的解释。”研究团队还表明，贝多芬的乙型肝炎感染可能导致作曲家患上严重的肝病，并因饮酒和遗传风险而加剧。然而，科学家警告说，目前无法确定这种感染的性质和时间，这将极大地影响它与贝多芬肝病的关系。并且同样警告说，他的真实饮酒程度仍然未知。贝多芬的听力损失与多种潜在原因有关，其中包括具有不同程度遗传因素的疾病。对经鉴定的头发样本的调查并未揭示听力损失的简单遗传起源。波恩大学医院人类遗传学研究所的阿克塞尔·施米特（Axel Schmidt）说：“虽然无法确定贝多芬听力损失的明确遗传基础，但我们警告说，不能严格排除这种情况。解释个体基因组所必需的参考数据正在稳步改进。因此，贝多芬的基因组可能会揭示他未来听力损失原因的线索。”事实证明不可能找到贝多芬胃肠道不适的遗传解释，但研究人员认为，根据基因组数据，乳糜泻和乳糖不耐症的可能性极小。还发现贝多芬对肠易激综合征（IBS）的风险具有一定程度的遗传保护作用，这通常被怀疑是一个诱因，而这使得这种解释变得不太可能。“我们不能确定是什么杀死了贝多芬，但我们现在至少可以确认存在显著的遗传风险和乙型肝炎病毒感染，”马克斯·普朗克进化人类学研究所的约翰内斯·克劳斯（Johannes Krause）说，“我们还可以消除其他几个不太可能的遗传原因。”“鉴于已知的病史，这很可能是这三个因素的某种组合，包括他的饮酒的协同作用，但未来的研究必须弄清楚每个因素的参与程度。”特里斯坦·贝格补充道。凯文·布朗收藏的贝多芬头发，是保存最完好的样本 图源：Kevin Brown鉴定贝多芬的头发该团队总共对从英国、欧洲大陆和美国的公共和私人收藏中获取的八个头发样本进行了鉴定测试。在过程中，研究人员发现至少有两缕头发并非来自贝多芬，其中一缕著名的头发曾被认为是由当时15岁的音乐家费迪南·希勒（Ferdinand Hiller）从刚刚去世的贝多芬头上剪下来的，他在贝多芬去世前曾四次拜访他。而这缕头发被证明来自于一个德系犹太妇女。据说是音乐家希勒剪下的贝多芬头发，后被证实来自于一个女人 图源：William Meredith之前对“希勒剪下的头发”的分析支持了贝多芬铅中毒的说法，这可能是他导致健康问题的一个因素，包括他的听力损失。威廉·梅雷迪思说：“既然我们现在知道‘希勒剪下的头发’来自一个女人而不是贝多芬，那么早期仅基于这缕头发的分析都不适用于贝多芬。未来测试铅、鸦片剂和汞的研究必须基于经过验证的样本。”这项发现让《贝多芬的头发》一书的作者罗素·马丁（Russell Martin）感到震惊。“哇，谁会想到呢！”他说。他补充说，他想找到保罗·希勒（Paul Hiller）的妻子苏菲·莱恩（Sophie Lion）的后代，看看这根头发是不是她的。他想知道她是否铅中毒。经鉴定为真实且来自同一人的五个样本分别来自于加利福尼亚州圣何塞的贝多芬研究中心，私人收藏家、美国贝多芬协会成员凯文·布朗（Kevin Brown），以及波恩的贝多芬故居。1826年4月，贝多芬亲手将其中一缕头发（现在在布朗的收藏中）交给了钢琴家安东·哈尔姆（Anton Halm），告诉他“那是我的头发”。贝多芬的整个基因组是从布朗的另一个样本“Stumpff Lock”中测序出来的，该样本成为保存最完好的样本。研究小组发现，从贝多芬的“Stumpff Lock”头发中提取的 DNA 与生活在当今北莱茵-威斯特法伦州的人们之间存在最密切的联系，这与贝多芬已知的德国血统一致。研究人员对贝多芬头发的实验室研究 图源：Susanna Sabin贝多芬的家族之谜该团队分析了现居住在比利时的五名同姓贝多芬的男子基因。这些人都被发现拥有相同的Y染色体。结合家谱研究，这意味着这些人在男性血统中有一个共同的祖先，即阿尔特·范·贝多芬（Aert van Beethoven，1535-1609）。然而，在路德维希·范·贝多芬的头发样本中发现的Y染色体却截然不同。研究小组得出结论，这可能是贝多芬直系父系中至少一次“异父子事件”的结果——婚外关系所生的孩子。来自鲁汶大学的遗传系谱学家马尔滕·拉姆索（Maarten Larmuseau）说：“通过结合DNA数据和档案文件，我们能够观察到路德维希·范·贝多芬的法律系谱与生物学系谱之间的差异。”该研究表明，这一事件发生在1572年亨德里克·范·贝多芬（Hendrik van Beethoven）在比利时坎彭豪特（Kampenhout）受孕与路德维希·范·贝多芬七代后于1770年在德国波恩受孕之间的直系父系中。由于没有洗礼记录，早些年有人质疑贝多芬父亲的父亲身份，但研究人员无法确定这一事件发生在哪一代人。马尔滕·拉姆索怀疑，路德维希·范·贝多芬的父亲是他的祖母与祖父以外的其他人所生。贝多芬的父亲没有洗礼记录，而众所周知，他的祖母是个酒鬼。贝多芬的祖父和父亲关系不好。拉姆索说，这些因素可能是婚外情的迹象。梅雷迪思说，贝多芬与他的父亲之间也有矛盾。虽然他的祖父是当时著名的宫廷音乐家，在贝多芬很小的时候就去世了，但贝多芬非常尊重他，并一直保留着他的肖像，直到他去世的那一天。梅雷迪思补充说，当有传言说贝多芬实际上是腓特烈·威廉二世甚至腓特烈大帝的私生子时，贝多芬从未反驳过。研究人员煞费苦心地提前与那些直接受到他们研究影响的人讨论他们的结果。3月15日晚，马尔滕·拉姆索在比利时会见了五位姓范·贝多芬并为研究提供 DNA 的人。他一上来就带来了坏消息：他们与路德维希·范·贝多芬没有血缘关系。这让他们很震惊。“他们不知道如何反应，”拉姆索说，“他们每天都以他们特殊的姓氏被人们所记住。每天他们说出自己的名字，人们都会问，‘你和路德维希·范·贝多芬有关系吗？’”拉姆索说，这种关系“是他们身份的一部分。”而现在它不存在了。对于梅雷迪思来说，该项目是一次了不起的冒险。“整个复杂的故事令我震惊。” 他说。“自1994年以来，我一直参与其中。一个发现只会导致另一个意想不到的发现。”特里斯坦·贝格说：“我们希望通过向研究人员公开贝多芬的基因组，并可能在最初的时间序列中添加更多经过验证的头发样本，有朝一日可以回答有关他的健康和家谱的遗留问题。”
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